NEOTON: fosfocreatina

La fosfocreatina è una sostanza di natura endogena che svolge un ruolo basilare nel metabolismo energetico (2) dei muscoli scheletrici e cardiaci, intervenendo nella reazione anaerobica catalizzata dalla creatina chinasi consistente nella conversione della fosfocreatina in creatina.

Tale conversione libera energia: fosfocreatina = creatina + energia con .G° = - 43,1 kJ/mole trasformata. L’energia resa così disponibile è utilizzabile per la sintesi di ATP (adenosin trifosfato), il quale può essere “immagazzinato” nel compartimento muscolare, oppure può essere subito utilizzato per la contrazione muscolare.

Il processo di conversione della fosfocreatina in creatina è detto anaerobico alattacido, poiché non richiede né la presenza di ossigeno (processo anaerobico) né la formazione di lattato (processo alattacido). L’energia libera della reazione di conversione in creatina è molto elevata: - 43.1 kJ/mole di fosfocreatina.

Il processo è caratterizzato, quindi, da un’elevata potenza e l’energia che si libera è acquisita nell’ATP per essere, se necessario, rapidamente spesa al fine di attuare la prestazione muscolare. Pertanto, nel miocardio e nel muscolo scheletrico, la fosfocreatina funge da attivatore e scambiatore di energia che è utilizzata per sintetizzare ATP, la cui idrolisi fornisce l’energia di pronto impiego nel processo contrattile muscolare che vede coinvolta l’actomiosina: ATP + H2O = ADP + fosfato + energia con .G° = - 30 kJ/mole di ATP.

Il processo di conversione della fosfocreatina in creatina ha però una ridotta “capacità”, per cui deve essere ricaricato dai processi anaerobici ed aerobici: ciò è attuato per l’intermediazione dell’enzima creatina chinasi (CK) e per la presenza di creatina che viene convertita nella forma bioenergicamente attiva: la fosfocreatina.

L’attività della creatina chinasi è, infatti, in relazione funzionale con il processo anaerobico lattacido e con quello aerobico mitocondriale, a mezzo dei quali promuove la ricarica della reazione: creatina + energia = fosfocreatina.

La specialità medicinale NEOTON

La fosfocreatina è commercializzata come specialità medicinale sotto la denominazione di Neoton (creatina fosfato sale sodico) in diverse formulazioni: Neoton 500 mg 500; Neoton 750 intramuscolo; Neoton 750 endovena; Neoton g 1 “flebo”; Neoton g 5 “flebo”; Neoton g 10 “flebo”.

Attualmente, il titolare delle Autorizzazioni Ministeriali della specialità è la ditta Searle Farmaceutici di Torino: AIC 20502148; 2050250; 20502175.

La specialità medicinale Neoton è da molti anni disponibile per la prescrizione medica: infatti già negli anni ‘70 la allora ditta produttrice Schiapparelli di Torino aveva dato comunicazione al Ministero della Sanità delle caratteristiche del Neoton ed il Ministero aveva dato una positiva risposta d’accettazione(3). Nel 1983, la Schiapparelli aveva chiesto al Ministero della Sanità di rinunciare alla confezione da (3) fiale liofilizzate da mg 500 e di ottenere invece la registrazione sia della confezione da 6 fiale liofilizzate da mg 5004, sia della confezione da flacone di liofilizzato da mg 1000.(5)

 Successivamente hanno fatto seguito le richieste di registrazioni del Neoton sia in flaconi da 750 mg intramuscolare ed endovena, sia in “flebo” da 5.000 mg e 10.000 mg. Tuttavia, già nel 1990 per le confezioni di Neoton erano presenti le specifiche indicazioni relative alla “cardioprotezione in chirurgia cardiaca, per addizione alle soluzioni cardioplegiche; sofferenza metabolica del miocardio in stati ischemici”(6), poi confermate anche successivamente(7-8) con la specifica richiesta di prescrizione con “ricetta medica ripetibile” La scheda tecnica definisce anche le precauzioni di impiego evidenziando che l’iniezione endovenosa rapida di dosi elevate, superiori a 1 g di creatina fosfato, può indurre la caduta della pressione arteriosa. Inoltre, la somministrazione a dosi elevate del prodotto (5-10 g/die) comporta l’assunzione di elevate quantità di fosfati con possibili interferenze con il metabolismo del calcio, la secrezione degli ormoni che ne regolano la omeostasi, la funzionalità renale. Questi dosaggi devono essere impiegati solo in soggetti selezionati e per brevi periodi. Studi sperimentali e clinici9 10 11 12 13 14 15 attribuiscono al Neoton sia un’azione cardioprotettiva in varie condizioni di sofferenza metabolica; sia una riduzione dell’incidenza delle aritmie da ischemia e da riperfusione postischemica; sia un miglioramento della situazione contrattile in ischemia e dopo arresto ischemico.

ESAFOSFINA: fruttoso-1,6-difosfato

Ad eccezione del substrato iniziale (glucosio) e degli acidi intermedi piruvico e lattico, i prodotti intermedi della glicolisi sono esteri dell’acido fosforico. La loro fosforilazione ed il trasferimento del gruppo fosfato sono fondamentali nella via glicolitica anaerobica perché si inseriscono nei sistemi termodinamici correlati alla sintesi di ATP (adenosin trifosfato) dall’ADP (adenosin difosfato) mediante un processo connesso con altri processi sia anaerobici sia aerobici (vedi notazioni al paragrafo 3).

Inoltre, vi sono altre importanti attività biologiche sviluppate da questi composti fosforilati. Tra essi occupa una particolare posizione l’intermedio fruttoso-1,6-difosfato, che è un metabolita intracellulare naturalmente presente e preposto alla regolazione di molte vie metaboliche. Tale intermedio è connesso con l’aumentata metabolizzazione dei carboidrati in quanto stimola la glicolisi, mentre simultaneamente inibisce la neoglucogenesi(26-27)

 Nella via glicolitica anaerobica, l’intermedio fruttoso-1,6-difosfato gioca un ruolo molto importante nella sintesi di ATP: le determinazioni mediante calorimetria indiretta del consumo di carboidrati e di lipidi hanno dimostrato che, durante la stimolazione da fruttoso-1-6, di fosfato, vi è un netto aumento nella energia derivata dai carboidrati e una diminuzione della energia ottenibile dai lipidi(28)

 Pertanto, il fruttoso-1,6-difosfato è un fattore fondamentale nella dinamica del processo anaerobico lattacido che è così indicato perché si sviluppa a partire da glucosio senza richiedere la presenza d’ossigeno (anaerobiosi), ma determina la formazione di piruvato che a sua volta si converte reversibilmente in lattato. Il processo libera una quota d’energia pari a 146 kJ/2 moli di piruvato, ossia il 5,6 % della quota d’energia che si libererebbe dalla completa ossidazione del glucosio nei mitocondri (2.480 kJ).

In compenso, il processo anaerobico lattacido libera energia in tempi molto brevi, per cui la variazione d’energia nell’unità di tempo è certamente elevata: questo è di fondamentale importanza nelle prestazione di breve durata e di alta intensità che si verificano con estrema frequenza nel gioco del calcio.

La specialità medicinale ESAFOSFINA

Il fruttoso 1,6-difosfato è commercializzato come Esafosfina (D-fruttoso- 1,6-difosfato sale sodico) titolato a 7,50 g di acido D-fruttoso 1,6-difosforico, polvere liofilizzata, in 100 ml per infusione endovena.) e in varie formulazioni contenenti fruttoso 1,6-difosfato in varie concentrazioni.

Attualmente, il titolare delle Autorizzazioni Ministeriali della specialità è la ditta Biomedica Foscama: AIC 008783110; 008783108; 008783134.

La prescrizione avviene su ricetta medica ripetibile. Tempo fa, l’Esafosfina era autorizzata per le seguenti indicazioni: (a) ipofosfatemia, oggettivamente accertata, sia in situazioni acute, quali terapie trasfusionali; intervento in circolazione extracorporea, nutrizione parenterale; sia in corso di alcune situazioni o di affezioni croniche, talora associate a deplezione di fosfati ,quali etilismo cronico; malnutrizione protratta; insufficienza respiratoria cronica, (b) trattamento delle miocardiopatie ischemiche, non sostitutivo delle terapie cardiocinetiche.

Nell’uso dell’Esafosfina è necessario evitare un eccessivo carico di fosfati. In caso di infusione con velocità superiore a 10 ml/min i pazienti possono accusare rossore, palpitazione, parestesie alle estremità. Sono state segnalate, anche se non frequentemente, reazioni allergiche di vario grado, sino a shock anafilattico.

Per l’insorgenza di reazioni avverse va rilevata la possibilità che l’infusione di elevate quantità di fosfati provochi delle interferenze con il metabolismo del Ca2+, alteri la secrezione di ormoni che ne regolano l’omeostasi e comprometta la funzionalità renale.

Vari studi attribuiscono all’Esafosfina sia una interreazione con la superficie delle membrane cellulari; sia uno sviluppo della ripolarizzazione cellulare; sia un aumento della captazione del potassio e della liberazione di energia.

LIPOSOM FORTE E TRICORTIN 1000: i fosfolipidi cerebrali

A livello del sistema nervoso centrale un ruolo morfo-funzionale molto rilevante è giocato dai fosfolipidi cerebrali, quali fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, colina, etanolamina, serina, acido fosfatidico, difosfoinositide, sfingomieline, ecc. Uno dei componenti più significativi dei citati fosfolipidi è la fosfatidilserina, che si trova nella membrana cellulare di una ampia varietà di organismi.

I liposomi fosfolipidici sono delle specifiche preparazioni biochimiche rappresentate da vescicole costituite da lamelle bidimensionali di fosfolipidi che contengono una soluzione acquosa: si formano mediante trattamento con ultrasuoni delle membrane lipoidee. I liposomi fosfolipidici di origine bovina vennero dapprima sviluppati come molecole vettrici di composti farmacologicamente attivi da veicolare ai tessuti bersaglio: successivamente le preparazioni hanno dimostrato di possedere una loro intrinseca attività biologica.

Infatti, il trattamento con miscele di fosfolipidi determina nel SNC un decremento nella concentrazione dei neurotrasmettitori catecolaminergici: dopamina (selettivamente nel corpo striato) e noradrenalina (particolarmente nella corteccia cerebrale e nell’ipotalamo), con parallelo incremento dell’acido omovanilico, con inversione del rapporto dopamina/acido omovanilico(40-41-42-43)

Le risposte metaboliche si attuano anche mediante le azioni catalitiche della tirosina idrossilasi e dell’adenilato ciclasi dopamina-sensibile con aumento dell’AMPciclico per l’intervento dei recettori ß-adrenergici ed adenosinici(44- 45)

A sua volta, la dopamina stimola la sintesi dei fosfolipidi nei neuroni cerebrali(46) per cui i deficit di dopamina inducono un decremento nella concentrazione dei fosfolipidi stessi(47) malgrado s’instauri un significativo incremento compensatorio nell’attività degli enzimi che sono connessi con la biosintesi dei fosfolipidi.(48)

 All’attivazione del sistema dopaminergico indotta dai fosfolipidi cerebrali sarebbe attribuibile anche l’aumento del livello plasmatico dell’ormone somatotropo (GH) e la riduzione della prolattinemia, comunque, in entità chiaramente inferiore di quelle indotte da noti agenti farmacologici dopaminergici, quali levodopa, bromocriptina e piribedil.(49-50-51-52-53-54).

Il trattamento con dosi elevate di fosfatidilcolina determina un incremento nella liberazione di acetilcolina nel sistema nervoso. Soprattutto alla fosfatidilserina viene accreditato l’incremento del rilascio di acetilcolina da parte della corteccia cerebrale: il blocco dei recettori cerebrali della dopamina inibisce l’effetto della fosfatidilserina sul rilascio cerebrale dell’acetilcolina, evidenziando che detta azione si attua indirettamente per un meccanismo correlato all’attività del sistema dopaminergico(55).

La somministrazione di fosfatidilserina da una parte incrementa le funzioni cognitive e comportamentali(56) anche nei soggetti anziani(57-58) mentre, dall’altra, migliora gli eventi neuronali coinvolti nella codificazione o nel consolidamento di nuove informazioni nella memoria sia in epoca postnatale59 sia nell’invecchiamento.(60)

 La somministrazione di fosfatidilserina antagonizza gli effetti catalettici indotti dalla morfina e quelli comportamentali indotti dalla scopolamina: queste azioni sono correlate all’interferenza della fosfatidilserina con il sistema dopaminergico e con il sistema colinergico subcorticale.(61)

Infine, la somministrazione di fosfatidilserina in giovani volontari sani determina delle sistematiche variazioni nel tracciato EEG, senza rilevabili alterazioni neuropsicologiche.(62)

Le specialità farmaceutiche LIPOSOM FORTE E TRICORTIN 1000

La specialità farmaceutica Liposom Forte è prodotta dalla ditta Fidia (Abano Terme) nelle forme farmaceutiche per via intramuscolare ed endovenosa ed è costituita dai liposomi di fosfolipidi ipotalamici (28 mg/2 ml) quali fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, sfingomieline ed altri in bassa concentrazione + mannitolo per migliorare la tollerabilità locale.

Le indicazioni terapeutiche del Liposom Forte autorizzate dal Ministero della Sanità (AIC 21432024) sono: coadiuvante nella terapia delle alterazioni metaboliche cerebrali conseguenti a turbe neuroendocrine.

Il Liposom Forte contiene come eccipiente il mannitolo, un diuretico osmotico che risulta incluso dal CIO nella Classe D “Diuretici”. Pur essendo ovvio che la dose di mannitolo contenuta nel Liposom Forte è assolutamente inadeguata ad indurre un effetto diuretico, rimane il fatto che, in senso generale, il suo utilizzo contravviene alle regole del CIO.

Infatti non si può fare riferimento alle basse quantità di mannitolo somministrabili con il Liposom Forte in quanto la Commissione Medica del CIO - nel considerare il mannitolo come sostanza inclusa nella lista delle sostanze dopanti – al tempo dei fatti non ha indicato né le vie di somministrazione, né un limite massimo di concentrazione urinaria ammissibile.(63)

La specialità Tricortin 1000 é prodotta dalla ditta Fidia come soluzione iniettabile per uso intramuscolare ed ha come principi attivi i seguenti fosfolipidi cerebrali: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, colina, etanolamina, serina, acido fosfatidico, difosfoinositide, sfingomieline + cianocobalamina (come co-fattore esplicante un'azione neurocitotrofica).

La specialità medicinale contiene inoltre lidocaina per migliorare la tollerabilità locale.

Le indicazioni terapeutiche del Tricortin 1000 approvate nel Decreto del Ministero della Sanità (AIC 19941020) sono:

(a) stati ipossidotico-dismetabolici del SNC: traumi cranici, sindromi commozionali e stati post-commotivi, encefalomielopatie aterosclerotiche, cefalee vasospastiche o tossiche, intossicazioni endogene ed esogene;
(b) sindromi polialgico-neurosiche: polineuriti tossiche alcoliche, poliradicoloneuriti artrosiche, paralisi periferiche del VII, stati polialgiconeurosici senza base organica obbiettivabile.

Il Tricortin 1000 contiene l'anestetico locale lidocaina che è incluso nelle liste del CIO fra le sostanze con uso a restrizione e con susseguente necessità di certificazione medica comprovante il diagnostico, che deve essere trasmesso alle autorità sportive competenti a mezzo di 'notifica'.

BENTELAN: ormoni corticosurrenali

La corteccia surrenale sintetizza due classi di steroidi (glucocorticoidi e mineralcorticoidi) e una quantità ridotta di ormoni gonadici maschili e femminili. Gli effetti dei corticosteroidi sono numerosi e disseminati. Essi includono alterazioni nel metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi, mantenimento del bilancio idrico ed elettrolitico, preservazione della normale funzione cardiovascolare, del sistema immunitario, del rene, dei muscoli scheletrici, del sistema endocrino e del sistema nervoso centrale (SNC).

In aggiunta, i corticosteroidi consentono all’organismo la capacità di resistere a circostanze stressanti, come stimoli nocivi e cambiamenti ambientali, frenando la secrezione di corticosteroidi endogeni, così che il soggetto non subisce gli effetti limitanti indotti dall’instaurazione di una condizione di stress.

Sino a poco tempo fa, gli effetti dei corticosteroidi alle dosi corrispondenti a quelle prodotte giornalmente o a dosi farmacologiche, sono state visti come azioni fisiologiche o riflettenti una secrezione superiore a quella giornaliera.

Concetti più recenti suggeriscono che le azioni anti-infiammatorie e immunosoppressive dei corticosteroidi, che sono alla base delle azioni farmacologiche di questa classe di farmaci, forniscono anche un meccanismo protettivo in condizioni fisiologiche, poiché molti dei mediatori immunitari associati con la risposta infiammatoria diminuiscono il tono vascolare e possono condurre a un collasso cardiovascolare se non contrastati dai corticosteroidi.(146)

  Le azioni farmacologiche dei corticosteroidi Nei diversi tessuti, molti degli effetti fisiologici e frarmacologici dei corticosteroidi appaiono mediati dai medesimi recettori. Pertanto i diversi derivati glucocorticoidi usati attualmente come farmaci hanno effetti collaterali su processi fisiologici che vanno paralleli alla loro efficacia terapeutica.

I glucocorticoidi sono i prodotti ormonali che interessano in questa sede e devono il loro nome alla potente azione che esercitano sul metabolismo dei carboidrati. Essi stimolano la formazione di glucosio, ne riducono l’utilizzazione nei tessuti periferici (eccetto che nel SNC) e ne favoriscono l’accumulo in forma di deposito nel fegato (glicogeno epatico): l’esposizione prolungata a dosi elevate di glucocorticoidi potrebbe provocare, pertanto, una condizione di diabete.

Poiché l’accresciuta formazione di glucosio avviene a scapito degli aminoacidi, ossia della massa strutturale del nostro organismo, i corticosteroidi possono provocare ipotrofia dei muscoli scheletrici ed osteoporosi (azione catabolica). Per quanto attiene ai grassi, i corticosteroidi ne favoriscono la mobilizzazione dai depositi fisiologici (lipolisi) in parte mediante attivazione funzionale delle catecolamine.

L’azione anti-infiammatoria dei glucocorticoidi naturali e sintetici è generalizzata e si esplica verso l’infiammazione comunque originata: da trauma, ustione, reazione allergico-immunitaria, ecc. Tutte le fasi della infiammazione acute e croniche sono contrastate dai glucocorticoidi che pertanto dal punto di vista terapeutico si comportano come armi a “doppio taglio”; se, infatti, possono essere considerati per alcune patologie dei farmaci salvavita (stato anafilattico, asma acuta), il loro uso continuato può lasciare progredire asintomatiche sia una grave infezione, sia un’ulcera gastrica fino alla perforazione.

Esiste un generale consenso sul fatto che i glucocorticoidi, agendo su specifici recettori del SNC, esercitano effetti diretti sul cervello, sul tono dell’umore, sul comportamento e sull’eccitabilità(147). Molti pazienti rispondono alla somministrazione di questi ormoni con elevazione dell’umore, senso di benessere, nonostante la persistenza della condizione morbosa. Alcuni pazienti esibiscono cambiamenti più spiccati quali: euforia, insonnia, irrequietezza, aumentata attività motoria, mentre altri divengono ansiosi, depressi e manifestano sintomi psicotici(148).

Va tuttavia sottolineato che questi effetti dei glucocorticoidi sul SNC sono stati rilevati essenzialmente in pazienti in trattamento per diverse psicopatologie: i più consistenti sembrerebbero riferirsi a disturbi di diversa gravità (mania, depressione, psicosi), piuttosto che a modificazione in qualche modo desiderabile dell’umore(149).

Pertanto, riferendoci al campo sportivo, alcuni calciatori potrebbero rispondere ai corticosteroidi con una tendenza ad attivismo, ottimismo, intraprendenza, ecc., ma altri calciatori potrebbero rispondere con tendenza all'irritabilità, all'irrequietezza, all’aggressività, ecc. Durante lo svolgimento della partita, una mescolanza delle due risposte instaurerebbe un’impulsività utile all’intensità della performance, ma negativa nel comportamento nei confronti, ad es., dei giocatori avversari, dell’arbitro, ecc.

Oltre al potenziale effetto psicostimolante, un ulteriore ricercato “beneficio” risiederebbe nelle proprietà generali anti-stress di questi ormoni, a fronte di eventi agonistici competitivi o sedute di allenamento gravose.

Elenco di alcuni composti corticosurrenalici

- Bentelan (betametasone disodio fosfato) 1,5 mg fiale; Bentelan 4 mg fiale; Bentelan, 1 mg compresse effervescenti;
- Deflan (deflazacort) 6 mg compresse; Deflan 30 mg compresse;
- Depo-Medrol (metilprednisolone) 40 mg + siringa; Depo-Medrol 40 mg+Lidocaina;
Flebocortid (idrocortisone) 500 mg fiale;
- Deltacortene (prednisone) 5 mg compresse.
Il Bentelan ed il Depo-Medrol rivestono un particolare interesse. Al tempo dei fatti, il titolare dell’AIC del Bentelan era la Glaxo Wellcome SpA di Verona (AIC n° 19655012; 19655051; 19655113; 19655152).

Il Bentelan Compresse è indicato nel trattamento di: artrite reumatoide; asma bronchiale; colite ulcerosa; collagenopatie; dermatosi infiammatorie; emopatie discrasiche; ileite segmentaria (sindrome di Crohn); miocardite reumatica; pemfigo; neoplasie, specialmente a carico del tessuto linfatico; sarcoidosi; sindrome nefrosica; spondilite anchilosante; gravi allergopatie.

Il Bentelan Fiale è indicato nel trattamento di: edema cerebrale; emopatie riacutizzate; shock chirurgico; shock da trauma o da ustioni; crisi d’insufficienza surrenalica acuta; gravi reazioni allergiche ed asmatiche; reazioni anafilattiche; infarto del miocardio; periartrite delle articolazioni; sostituzione della terapia orale in caso di: vomito, diarrea persistente, interventi di chirurgia maxillofacciale.

Il Depo-Medrol della Pharmacia & Upjohn (AIC 17932017; 17932029) ha come principio attivo il metilprednisolone ed è in commercio sotto forma di flaconi, per somministrazione per via sistemica intramuscolare; per via locale intra-sinoviale e nei tessuti molli.

Il Depo-Medrol + Lidocaina (AIC 17932043; 17932056; 17932068) è in commercio sotto forma di flaconi e, oltre al metilprednisolone, contiene anche l'anestetico locale lidocaina.

Tranne il Flebocortid, i corticosteroidi sono dei composti di sintesi la cui attività anti-infiammatoria e glucocorticoide è spiccatamente più elevata di quella dell’ormone naturale, il cortisolo. Data la facilità della determinazione nel sangue circolante, il cortisolo è stato largamente utilizzato per effettuare studi sull’entità dello stress indotto dalle prestazioni motorie.

Tali ricerche hanno evidenziato delle modificazioni molto differenziate del cortisolo in relazione:
(a) alle caratteristiche neuroendocrine e neuropsichiche dei soggetti,
(b) all’età dei soggetti;
(c) al sesso;
(d) al recupero attivo o passivo;
(e) al tipo di prestazione [endurance; sprint o strength training];
(f) all’intensità della prestazione;
(g) alla durata dei singoli episodi prestativi;
(h) alla ripartizione delle sessioni giornaliere;
(i) alle ore della giornata in cui si svolge la prestazione;
(l) alla durata totale della prestazione motoria;
(m) alla temperatura ed all’altitudine ove si svolge la prestazione stessa;
(n) alle condizioni di over-reaching ed over-training.

Pertanto, per attuare un’azione antistress da prestazione agonistica la somministrazione di corticosteroidi, in generale, e di Bentelan, in particolare, richiede un’accurata valutazione dello stato psicofisico dell’atleta in funzione dei fattori di variabilità succitati.

L’attivazione delle sequenze reattive che portano alla formazione di cortisolo induce profonde modificazioni a livello metabolico (ad es., lipolisi dei trigliceridi), elettrolitico (ad es., escrezione di potassio), endocrino (ad es., resistenza all’insulina), cardiaco (ed es., aumento della gittata cardiaca), vascolare (ad es., aumento della pressione arteriosa), renale (ad es., aumento dell’indice di filtrazione glomerulare), ecc.

Tali effetti reattivi risultano molto favorevoli all’atleta se sono contenuti, ma risultano sfavorevoli se sono in eccesso.

Le prestazioni ad alta intensità, specie se ripetitive, provocano un eccesso di liberazione di cortisolo che configura una negativa situazione di stress, talvolta addirittura con segni d’ipercorticalismo (ad es., forte aumento della resistenza all’insulina, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, comparsa di glicosuria, alterazione del sistema nervoso, ecc.).

    Un ruolo importante per il contenimento dell’eccessiva secrezione di cortisolo è giocato dall’adattamento all’allenamento e alla prestazione. A parità di elevato grado di prestazione agonistica, in un atleta adattato fisiologicamente alla prestazione la liberazione di cortisolo è inferiore a quella che caratterizzava l’atleta stesso allorché non era ancora ben allenato. Questo spiega perché in campo agonistico si sono sempre cercate delle sostanze che, da un lato, potessero potenziare la condizione psico-fisica dell’atleta e, dall’altra, frenassero l’eccessiva liberazione di cortisolo.

Un esempio di questa tendenza è rappresentato dalla somministrazione agli atleti di desametasone per frenare la liberazione di cortisolo, per cui il soggetto non subisce gli effetti limitanti indotti dall’instaurarsi di una condizione di stress agonistico.(150-151) Anche per questo motivo, l’uso sistemico del desametasone è stato inserito nella lista dei trattamenti proibiti dal CIO. Il Bentelan (betametasone) ha struttura chimica e attività farmacodinamica analoghe a quella del desametasone, per cui è anch’esso inserito nella lista dei trattamenti sistemici proibiti dal CIO.

Ai fini dei citati Regolamenti del CIO, la discriminazione sull’uso dei corticosteroidi avviene in base non alla sostanza attiva, ma alla forma farmaceutica di somministrazione. Infatti, l’impiego dei corticosteroidi è sempre proibito, ad eccezione:
(a) del loro uso locale (otoiatrico, oftalmologico, dermatologico),
(b) della terapia inalatoria (asma, rinite allergica);
(c) delle iniezioni intra-articolari e locali, che richiedono la notifica tramite comunicazione scritta del medico di squadra all’autorità sportiva di riferimento.

Per quanto riguarda i possibili trattamenti associati ai corticosteroidi, risulta favorevole l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, quali gli inibitori della pompa protonica (ad es., Mepral) e gli antagonisti dei recettori H2 (ad es., Tagamet, Ranitidil).

VOLTAREN: i FANS

I farmaci anti-infiammatori, analgesici e antipiretici non-steroidei rappresentano un gruppo eterogeneo di composti, spesso chimicamente noncorrelati (sebbene la maggior parte di essi siano acidi organici), che nondimeno condividono certe azioni terapeutiche ed effetti collaterali.

L’inibizione delle ciclossigenasi (COX), l’enzima responsabile per la biosintesi delle prostaglandine e di certi autacoidi correlati, si ritiene rappresenti l’aspetto principale del loro meccanismo d’azione. Le ciclossigenasi convertono l’acido arachidonico in due intermedi instabili PGG2 e PGH2. Esistono varie forme di ciclossigenasi, tra cui sono di particolare rilevanza la ciclossigenasi-1 (COX-1) e la ciclossigenasi-2 (COX-2).

La COX-1 è stata inizialmente indicata come l’isoforma costitutiva dell’enzima presente nei vasi sanguigni, nello stomaco, nel rene, ecc., mentre la COX-2 era considerata l’isoforma inducibile solamente da parte dei fattori della infiammazione e delle citochine e, pertanto, presente solo nei siti colpiti da un processo infiammatorio.

Tuttavia, alla luce delle interferenze indotte dai farmaci inibitori selettivi della COX-2, si è constatato che anche la COX-2 è espressa costitutivamente. E importante notare che la COX-1, ma non la COX-2, è espressa costitutivamente, ad es., nello stomaco: ciò rende conto della spiccata tossicità gastrica dei FANS inibitori della COX-1.

Le azioni farmacologiche dei FANS

Le indicazioni terapeutiche definite dalla scheda tecnica del Ministero sono: affezioni reumatiche infiammatorie e degenerative: artrite reumatoide, spondilite anchilosante; artrosi; reumatismo extra-articolare; stati dolorosi da flogosi d’origine extra-reumatica o post-traumatica; trattamento sintomatico della dismenorrea primaria. Per le fiale: nel trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico e di spasmi della muscolatura liscia.

Per quanto riguarda le controindicazioni va rilevato che i FANS - ed in particolare quelli non selettivi che bloccano entrambe le isoforme COX-1 e COX-2 - non devono essere somministrati in presenza di ulcera gastrica o duodenale, di turbe gastro-enteriche, di blocco dell’azione protettiva delle prostaglandine, di insufficienza renale e/o epatica grave, in soggetti con emorragia in atto e diatesi emorragica, in caso di alterazioni dell’emopoiesi, in presenza di assunzione di anticoagulanti.

La terapia deve essere fatta sotto attento controllo medico, deve essere di breve durata (1-2 giorni), deve privilegiare la via di somministrazione orale nel confronto di quella sistemica, deve escludere soggetti di età inferiore ai 14 anni. Tra le reazioni avverse vanno segnalate: alterazioni a carico del tubo digerente (dolori e bruciori gastrici, diarrea oppure stipsi, nausea, vomito, irritazione del labbro o della bocca, emorragie); alterazioni cutanee (irritazioni, rash cutanei, orticaria, iperidrosi, gonfiori, fotosensibilità); alterazioni nervose e sensoriali (cefalea, irritabilità, nervosismo, depressione, sonnolenza, ronzii, vertigini, disturbi visivi); alterazioni epato-renali (irritazione delle vie urinarie, riduzione della diuresi, insufficienza renale); alterazioni da iperpotassiemia (stati confusionali, parestesie, debolezza, tremori, rallentamento e irregolarità del polso, alterazioni elettrocardiografiche, ecc.)

Va segnalato che il ricorso all’uso del Mepral iniettabile è consentito solo in regime ospedaliero per la terapia di gravi affezioni gastriche che non sono contemplate nell’ambito di trattamenti ambulatoriali dei calciatori.

Inoltre, a causa delle note alterazioni emopoietiche indotte, ad es., dal Voltaren (anemia aplastica od emolitica, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, ecc.) va segnalata la non congruità della somministrazione continuativa a soggetti che sono portatori sani di malattie ematologiche (ad es., la beta-talassemia oppure di forme patologiche di tipo ematologico (ad es., l’anemia).

SAMYR: S-adenosil-L-metionina

La S-adenosil-L-metionina è una molecola fisiologica con una distribuzione pressoché ubiquitaria nell’organismo159 160 161, dove interviene in molti processi biochimici:

(a) come donatore di metili a diversi accettori, tra cui si possono citare acidi grassi ciclici; adrenalina; colina; creatina; ergosterolo; sarcosina; noradrenalina; fosfatidilcolina; vitamina B12, metilistamina, ecc.;
(b) come precursore di composti solforati = coenzima A; taurina; cisteina; glutatione, ecc.;
(c) come precursore di poliammine = putrescina, spermidina, spermina, ecc.

 La specialità medicinale SAMYR. Il Samyr è una specialità medicinale a base di ademetionina che è un sinonimo della S-adenosil-L-metionina, indicata anche come ‘SAMe’. Le Azienda titolari delle AIC (22865152; 22865164; 22865176; 22865188) sono state: la BioResearch di Liscate (MI), la Knoll Farmaceutici S.p.A. di Muggiò (MI) ed, infine, l’industria farmaceutica Abbott di Latina (LT).

Il Samyr si trova in commercio sotto forma di:

-Samyr 200 compresse: compresse da mg 384 di ademetionina solfato ptoluensolfato = mg 200 di S-adenosil-L-metionina; -Samyr 200: flacone di liofilizzato da mg 384, di ademetionina solfato ptoluensolfato, = mg 200 di S-adenosil-L-metionina;
-Samyr 400 compresse: compresse da mg 760 di ademetionina 1-4- butandisolfonato = mg 400 di S-adenosil-L-metionina;
-Samyr 400: flacone di liofilizzato da mg 760, di ademetionina 1-4- butandisolfonato = mg 400 di S-adenosil-L-metionina.

Le indicazioni terapeutiche del Samyr approvate dal Ministero della Sanità hanno subito delle variazioni in funzione dell’evoluzione delle conoscenze scientifiche e delle richieste del Ministero stesso.

Negli anni precedenti il 1980, le indicazioni erano abbastanza ampie e riguardavano:

-gli stati dismetabolici da insufficiente transmetilazione e transulfurazione e precisamente:
-steatosi epatica a varia eziologia;
- artrosi primaria: reumatismi fibrocistici;
- lombosciatalgie e neuriti a varia eziologia;
- sindromi depressive.
A seguito delle richieste del Ministero della Salute, la BioReseach - titolare delle primitive AIC – ha provveduto ad effettuare un aggiornamento della documentazione sperimentale e clinica. Successivamente la Knoll Farmaceutici e, quindi, la Abbott hanno ulteriormente effettuato la revisione delle caratteristiche terapeutiche del prodotto.

Pertanto, già nei documenti ministeriali del 1989(163-164) ed in quelli del 1993 (165-166) compare come indicazione solamente quella relativa alla depressione, per cui al tempo dei fatti il Samyr era in commercio con la sola indicazione di sindromi depressive.

CREATINA

La concentrazione massima di creatina nei muscoli scheletrici è calcolata in circa 150 mmol/kg (circa 4,5 g/kg), mentre la concentrazione minima è pari a circa 100 mmol/kg (circa 3 g/kg). Essendo la massa muscolare stimata come circa il 38-40 % della massa corporea totale, in un soggetto di 70 kg la quantità totale di creatina varia da un massimo di 120 g sino ad un minimo di 80 g come si riscontra, ad es., nei soggetti a regime vegetariano.

 Il turnover fisiologico della creatina è nell’uomo intorno all’1,6 % al giorno per cui, in un soggetto di 70 kg con una quantità totale di creatina pari a 120 g, il turnover giornaliero è approssimativamente di 2 g. Questa quota è ricostituita a mezzo sia di assunzione con l’alimentazione, sia con la sintesi renale ed epatica, controllata da processi enzimatici a partire da glicina ed arginina, con il coinvolgimento anche della S-adenosil-L-metionina. La sintesi endogena di creatina é nell’uomo di circa 1 g al giorno, per cui è necessaria l’assunzione di circa 1 g/die di creatina con la dieta.

La creatina assorbita per via orale si distribuisce per il 95 % nei muscoli scheletrici, nei cui elementi cellulari penetra per gradiente di concentrazione e successiva contro-regolazione indotta dalle concentrazioni extra- ed intracellulari. Il trattamento con dosi elevate di creatina per via orale induce nel muscolo scheletrico un incremento del 5-10 % della creatina come tale di cui il 10-40 % di essa come fosfocreatina.

La creatina compartecipa nel muscolo all’attività funzionale del complesso creatina/creatina chinasi/fosfocreatina ed è pertanto collegata al trasferimento ed al mantenimento delle quote di energia libera del compartimento

Reazioni avverse da creatina: l’aumento del peso corporeo

Alcune reazioni avverse indotte dall’assunzione orale di creatina (diarrea, intolleranza al calore, turbe del tubo gastroenterico, crampi, strappi muscolari, ecc.) sono indicate dai mass-media, dalle riviste sportive, ecc. con delle segnalazioni però più aneddotiche che scientifiche. Le aziende farmaceutiche cha commercializzano la creatina non la hanno mai sottoposta a studi controllati secondo i protocolli di farmacologia clinica per definirne i vari aspetti della tossicità acuta e cronica, così come richiesto dalla Autorità regolatorie ministeriali al fine di ottenere una registrazione come specialità medicinale. Malgrado l’ampio utilizzo della creatina, tali studi controllati non sono mai stati fatti poiché la sostanza è commercializzata come integratore alimentare oppure come alimento speciale per gli atleti.

Pertanto, le ricerche presenti in letteratura fanno riferimento a singole valutazioni spontanee di fisiologia e medicina dello sport, intese più a verificare le possibilità caratteristiche ergogeniche della creatina, piuttosto che a saggiarne la qualità e la sicurezza d’uso.

Ciò non permette di avere un quadro realistico delle reazioni avverse della creatina, specie qualora venga utilizzata per lungo tempo e per dei dosaggi superiori a quelli che, al tempo dei fatti, erano previsti dalle autorità regolatorie italiane, ossia di < 3 g/die oppure di < 6 g/die.(209)

Le reazioni avverse ritenute più comprovate scientificamente sono indotte da: inibizione della sintesi di creatina endogena; interferenza con la secrezione insulinica; variazioni della funzionalità renale; interferenza con vari medicinali (FANS, gastroprotettori, chemioterapici); da presenza di contaminanti (dicianodiamide, diidrotriazine, ioni di metalli pesanti); ecc. Tuttavia, l’effetto più largamente evidenziato è stato l’aumento del peso corporeo, con riferimento alla durata dell'assunzione, alla quantità della dose assunta ed al meccanismo d’azione.

Aumento del peso corporeo da creatina

La somministrazione di creatina monoidrato a dosaggi > 6 g/die (8-25 g/die) in soggetti che svolgono intensa attività fisica induce un aumento del peso corporeo compreso fra circa 1 e 3 % per periodi di trattamento di circa una settimana (210-211-212-213-214-215-216-217-218-219-220) oppure di due settimane(221) oppure di quattro settimane.(222-223)

Per trattamenti con dosaggi di creatina < 6 g/die (3-5 g/die) si hanno aumenti del peso corporeo di circa 2-6 % per periodi di somministrazione di sette-undici settimane.(224-225-226) In un numero notevolmente minore di ricerche sperimentali non sono state invece descritte delle variazioni significative del peso corporeo per dosaggi minori o maggiori 6 g/die.

Allo scopo di definire nell’uomo i rapporti dose/azione e tempo/azione della creatina, non è possibile utilizzare il pool delle ricerche disponibili in letteratura, perché un esame globale delle stesse è minato dalla disomogeneità dei risultati dovuta all’inadeguatezza dello strumento metodologico comparativo.

Infatti, un tale esame comparativo dovrebbe accorpare tra loro i risultati ottenuti da soggetti valutati con metodi diversi e parametri diversi per sesso, per caratteristiche morfo-funzionali (peso, altezza, condizione fisiologica, abitudini alimentari, ecc.), per entità dell’attività motoria (sedentari, o studenti volontari, o soggetti attivi227 ma non allenati, o soggetti attivi ed allenati, atleti di alto livello), per tipo di disciplina eventualmente praticata (football, o nuoto, o atletica, o sollevamento pesi, ecc).

Ogni ricerca è scaturita, infatti, dai personali intendimenti di ogni singolo gruppo di sperimentatori ed il rilievo dell’aumento di peso era un dato talvolta incidentale e, comunque, non lo scopo della ricerca. Lo studio delle variazioni di peso indotte dalle sostanze esogene è molto complesso ed esige che i soggetti e le loro caratteristiche siano all’origine oggetto di un protocollo di arruolamento e valutazione che preveda tutta una serie di sequenziali e sofisticati accorgimenti laboratoristici. Questo non è stato fatto negli studi presenti in letteratura.228 Dato che ricerche del genere non sono state programmate ed attuate secondo i rigorosi protocolli atti a valutare le variazioni di peso sotto trattamento, i succitati studi riportati in letteratura consentono solo di prendere atto che la creatina con notevole frequenza dà origine ad un aumento di peso, senza che si possano stabilire delle relazioni con la durata dell'assunzione e con la quantità totale della dose assunta.

  L’aumento del peso corporeo da trattamento con creatina è stato correlato alla ritenzione muscolare di acqua, collegata al fatto che nella sua struttura la creatina mostra una carica positiva ed una carica negativa. Pertanto, lo ione creatina nell’entrare nelle cellule muscolari trascina con se una certa quantità di acqua.(229) La ritenzione idrica è dovuta ad un incremento dell’acqua intra-cellulare, senza alterazioni apparenti di quella extra-cellulare(230). Questa ritenzione idrica è correlata anche all’aumento indotto dalla creatina sia nella sintesi, sia nell’immagazzinamento muscolare di glicogeno, il quale lega strutturalmente l’acqua e ne determina un incremento intra-cellulare

Va però rilevato che altre ricerche non hanno descritto delle modificazioni nella quantità totale di acqua e/o nella concentrazione di elettroliti in atleti i quali operavano anche in condizioni non confortevoli per allenamenti, temperatura ambientale, umidità, ecc

L’aumento di peso indotto dal trattamento con creatina è stato anche attribuito ad un aumento delle sintesi proteiche muscolari, con incremento della massa muscolare magra. Malgrado in una ricerca non siano state riscontrate tali capacità proteino-sintetiche234, i dati di molte ricerche235 236 237 238 239 attribuiscono, invece, alla creatina la capacità di incrementare le sintesi proteiche muscolari.

In tal caso, la creatina svilupperebbe un effetto simile a quello degli steroidi anabolizzanti, i quali aumentano le sintesi proteiche muscolari e determinano ritenzione idrica, con conseguente aumento di peso: ossia, alla creatina sono attribuiti proprio i due effetti che vengono chiamati in causa nell’aumento di peso indotto dagli steroidi anabolizzanti.

Creatina: conclusioni

Gli studi sperimentali da porre in essere per valutare le variazioni di peso sotto trattamento sono molto complicati ed esigono la messa in atto di protocolli assai sofisticati di farmacologia e di tossicologia clinica. Per valutare le variazioni di peso, le ricerche sulla creatina disponibili in letteratura risultano aneddotiche e non sono state né programmate, né attuate secondo tali rigorosi protocolli sperimentali. Pertanto, i loro risultati consentono solo di prendere atto che la creatina con notevole frequenza dà origine ad un aumento di peso, senza che si possano stabilire delle relazioni specifiche con la durata dell'assunzione e con la quantità totale della dose assunta.

Gli studi di farmacologia e tossicologia clinica – specie a medio e lungo termine - avrebbero dovuti essere attuati nell’uomo dalle industrie farmaceutiche che commercializzano la creatina. Tuttavia, a queste è stata consentito di venderla come integratore od alimento speciale per atleti, senza essere obbligate a definirne la qualità, l’efficacia e la sicurezza in funzione della posologia e della durata del trattamento. Sono solo stati posti dei “paletti” posologici giornalieri (< 3 o < 6 g/die, per tempi limitati) che possono però essere tranquillamente superati dagli utenti.

Il meccanismo con cui la creatina induce un aumento del peso corporeo è stato attendibilmente correlato alla ritenzione muscolare di acqua dovuta ad un incremento dell’acqua intra-cellulare, senza alterazioni apparenti di quella extracellulare. Questa ritenzione idrica è stata anche correlata all’aumento indotto dalla creatina sia nella sintesi sia nell’immagazzinamento muscolare di glicogeno, il quale lega strutturalmente l’acqua e ne determina un incremento intra-cellulare.

L’aumento di peso indotto dal trattamento con creatina è stato attribuito ad un aumento delle sintesi proteiche muscolari, con incremento della massa muscolare magra. Con ciò viene attribuita alla creatina la capacità di aumentare sia le sintesi proteiche muscolari sia la ritenzione idrica intramuscolare, con conseguente aumento di peso: in tal caso, alla creatina sono attribuiti proprio i due effetti che vengono chiamati in causa nell’aumento di peso indotto dagli steroidi anabolizzanti.

Riduzione dall'originale. Prof. Eugenio Muller, Giugno 2004